Una nueva aplicación de redes neuronales para identificar combinaciones potencialmente efectivas de factores biológicos para mejorar la fusión/reparación ósea

Introducción

La reparación ósea es un proceso altamente multifactorial que involucra una amplia gama de factores moleculares y celulares (1). Los cirujanos ortopédicos han manipulado estos factores administrando varios agentes biológicos (denominados «ortobiológicos») para aumentar la reparación ósea (2). En la mayoría de los casos, los cirujanos han administrado solo un agente biológico. Teniendo en cuenta la complejidad fisiológica del proceso, es razonable sugerir que se podría lograr una reparación ósea superior utilizando factores biológicos en combinación.

La explosión combinatoria prohíbe la evaluación experimental exhaustiva del conjunto completo de posibles combinaciones. Una alternativa es utilizar métodos computacionales para extrapolar, o generalizara partir de datos existentes y predecir qué combinaciones serían las más efectivas y luego gastarían los recursos experimentales para evaluar solo aquellos. Se podrían utilizar diferentes tipos de inteligencia artificial (IA) para este propósito, pero los AIS más potentes en uso hoy en día para hacer predicciones precisas son las redes neuronales artificiales (ANN), capacitados en conjuntos de datos utilizando aprendizaje automático (ML) ((ML) (3, 4). El objetivo de este estudio es usar ANN para extrapolar de los datos experimentales existentes para identificar combinaciones potencialmente efectivas de agentes ortobiológicos. El uso de ANN en este contexto no tiene precedentes. Nuestro estudio se basa en ANN y ML estándar, que hace transparente la aplicación de estas formas de IA a datos ortobiológicos. Nuestro estudio proporciona un marco para incorporar nuevos datos a medida que estén disponibles en el campo emergente, pero aún relativamente pequeño, de la investigación ortobiológica. Sin embargo, incluso esta incipiente incursión computacional produce posibles nuevas perspectivas sobre posibles sinergismos entre los factores ortobiológicos que deberían inspirar más trabajo experimental.

Los ANN están compuestos por muchos elementos de neurona altamente interconectados conocidos como unidades, que se pueden organizar en capas o circuitos. ANN son dispositivos computacionales que procesan información de sus unidades de entrada para producir un patrón de activación en sus unidades de salida. Las redes Feedforward tienen sus unidades dispuestas en capas. Las redes Feedforward más simples tienen solo dos capas de unidades: entrada y salida. Las redes de avance más complejas tienen una o más capas de unidades ocultas, de así que están interpuestas entre las capas de entrada y salida. Los anns de alimentación se consideran profundos si tienen más de dos capas ocultas (5). Las redes recurrentes tienen sus unidades dispuestas en los circuitos. Se necesitan múltiples capas de procesamiento, o circuitos, cuando la producción de patrones de salida útiles requiere el procesamiento de interacciones complejas entre las entradas.

ANN se entrenan a través de ML en un conjunto de ejemplos de entrada/salida deseada. Se han aplicado en muchos dominios de biomedicina (6–8). Las aplicaciones médicas más extensas de ANN han sido en radiología (9–12). En general, en estas aplicaciones, las entradas son los píxeles de las imágenes (generalmente MRI), y las salidas deseadas son los componentes de los diagnósticos radiológicos conocidos. Una vez capacitado, el ANN podría generalizarse a partir de sus datos de entrenamiento y podría hacer un diagnóstico de una imagen en la que no ha sido capacitado. Es probable que los médicos pronto usen ANN admitinivamente en el diagnóstico radiológico.

La aplicación de ML ha crecido rápidamente en ortopedia (13–16). Los proyectos recientes han utilizado ML para capacitar no solo a ANN, sino también a una amplia variedad de modalidades estadísticas y otras modalidades. Los conjuntos de datos se construyeron con mayor frecuencia a partir de imágenes radiológicas (p. Ej., Radiología X, tomografía computarizada, resonancia magnética, densidad ósea, etc.), pero también a partir de registros de pacientes, patrones de puerta, varios sensores (p. Ej. El aprendizaje adquirido por ML se utilizó para el diagnóstico de trastornos tales como osteo-artritis, deficiencia de ligamentos, lesión del cartílago, patología del manguito rotador, estenosis espinal, escoliosis y detección de debilidad, edad, fractura, tumor y otras anormalidades óseas. El aprendizaje también podría usarse para predecir los resultados quirúrgicos que incluyen supervivencia, riesgo, complicaciones, morbilidad, mortalidad, costo de tratamiento, duración de la estadía en el hospital e incluso la satisfacción del paciente. En la cirugía ortopédica, el conocimiento obtenido a través de ML se usó para detectar e identificar puntos de referencia o objetivos quirúrgicos como huesos específicos, ligamentos y otros componentes esqueléticos. La aplicación de varios agentes biológicos a la reparación ósea es un subcampo de ortopedia de rápido crecimiento. En las últimas décadas, muchos informes han demostrado los beneficios de agentes ortobiológicos específicos en las tasas de fusión ósea posquirúrgica. Sin embargo, la IA no se ha aplicado en este dominio. Aplicamos ANN capacitados a través de ML en esta área de rápido crecimiento de la investigación ortopédica.

La utilidad de un Ann deriva de su capacidad para generalizar Más allá de sus datos de entrenamiento, para que pueda predecir la salida correcta para las entradas en las que no ha sido entrenado. Recopilamos una gran cantidad de los datos ortobiológicos disponibles, los organizamos en un formulario adecuado para ML y lo usamos para entrenar una ANN con una arquitectura que habíamos determinado de antemano que se generalizaría bien sobre el conjunto de datos. Utilizamos esta ANN para explorar posibles terapias combinatorias dentro del ámbito de los adyuvantes ortobiológicos.

Métodos

Nuestro diseño de estudio consistió en seis pasos: (1) ensamblar un conjunto de datos sobre los resultados asociados con el uso de varios agentes y organizarlos en un formulario adecuado para ML; (2) construir una serie de ANN con arquitecturas y potenciales de procesamiento cada vez más complejos; (3) determinar para cada tipo de red sus parámetros ML óptimos; (4) evaluar la capacidad de cada tipo de red para generalizar sobre el conjunto de datos; (5) Entrene a la mejor generalización de ANN en el conjunto de datos y úselo para predecir la eficacia de una gran cantidad de combinaciones de los factores en los que había sido entrenado; y (6) analizar las predicciones, para determinar qué combinaciones de factores son potencialmente las más efectivas y deben verificarse experimentalmente. Los primeros cinco pasos son metodológicos y se resumen aquí en la sección Métodos. Otros detalles metodológicos están disponibles en textos complementarios S1–S3 Textos. El paso (6) se elabora en la sección de resultados. Todos los programas de computadora fueron escritos internamente en Matlab^™ y ejecutar en Dell basado en Intel Core-I5^™ Estaciones de trabajo. Los tiempos de ejecución (ver más abajo) pertenecen a esta configuración de software y hardware. Los algoritmos se desarrollaron directamente a partir de sus descripciones en la literatura primaria, como se resume y citó en Texto S2. El conjunto principal de programas y todo el conjunto de datos están disponibles para descargar gratuita en https://github.com/sigmoidnetmaker/deep-network-orthobiologics.

Paso 1. Curratamos el conjunto de datos de la literatura experimental. Buscamos datos sobre los resultados para la curación ósea de la administración de factores biológicos y otros. Buscamos en la base de datos MEDLINE utilizando el motor de búsqueda de PubMed. Para acceder a la ciencia básica y los estudios en humanos con respecto a varios ortobiológicos y otras terapias complementarias para la curación ósea, buscamos los siguientes términos: ultrasonido pulsado de baja intensidad, estimulación eléctrica, RhBMP2, RHBMP7, ácido zoledrónico, osteogenina, factor de crecimiento derivado de un crecimiento, aspirado óseo aspirado y platelas ricas en placas de plaquetas. Los agentes de entrega osteoconductores se registraron como insumos, al igual que los factores relacionados con el diseño del estudio, como el modelo humano o animal. La dosificación, cuando se registra de manera sistemática en el estudio, también se incluyó como una variable de entrada. Los datos se seleccionaron para incluir tamaños de muestra experimentales adecuados para cada complemento que finalmente incluimos como entrada. Nuestro conjunto de datos contiene 225 entradas, cada una es un resultado experimental específico (ver también Pasos 3 y 4). Se pueden encontrar más detalles sobre nuestra búsqueda de literatura y citas de la literatura para compilar los datos de capacitación en Texto S1.

Organizamos los datos en pares de entrada/salida deseada. En total, 17 factores (agentes ortobiológicos activos y sus vehículos de administración, u otros tipos de tratamiento no farmacológico) constituyeron las entradas, y 26 resultados (métricas que cuantifican la eficacia para la mejora de la curación ósea debido a los agentes) constituyeron los resultados deseados. Las entradas y las salidas deseadas se cuantifican con precisión en el conjunto de datos, en las unidades apropiadas como se informa en la literatura. Utilizamos tantos factores como las entradas y los resultados como las salidas deseadas, como estaban disponibles en la literatura, para maximizar la cantidad de datos de capacitación ANN. El conjunto de datos completo, junto con unidades y medidas como se informa en la literatura, se proporciona en el Conjunto de datos S1.

Paso 2. Construimos un conjunto de 16 tipos de ANN diferentes (ver Texto S2 para una breve descripción de ANNS). Nuestros 8 tipos básicos fueron alimentados con 0, 1, 2, 3, 5, 7 o 10 capas ocultas, y una red recurrente con un circuito oculto (ver Texto S3). Todas las capas ocultas (y el circuito oculto) estaban compuestas por 100 unidades. Evaluamos cada uno de estos 8 tipos de red con y sin una capa de autoencoder. Un autoencoder es la representación de unidades ocultas desarrollada por una red que aprende a reproducir su propia entrada en la salida. Descubrimos que un autoencoder con 50 unidades ocultas proporcionó la mejor capacidad de generalización en nuestro conjunto de datos (ver Texto S3). Colocar una capa de autoencoder después de la capa de entrada puede mejorar la generalización de una ANN.

Paso 3. Optimizamos los parámetros del algoritmo ML utilizado para entrenar …